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B细胞非霍奇金淋巴瘤与其他血液瘤CAR

近来,由韩为东教授、梁爱斌教授、钱文斌教授共为通讯作者,解放军总医院榜首医学中心、川大华西医院生物医治国家重点实验室等10家安排联合发布的文章提出,CAR-T细胞医治B细胞非霍奇金淋巴瘤和医治其他血液…

近来,由韩为东教授、梁爱斌教授、钱文斌教授共为通讯作者,解放军总医院榜首医学中心、川大华西医院生物医治国家重点实验室等 10 家安排联合发布的文章提出,CAR-T 细胞医治 B 细胞非霍奇金淋巴瘤和医治其他血液瘤所引起细胞因子开释综合征的机制是不同的,最重要的特征是部分细胞因子开释综合征,并以为及时办理 L-CRS 有助于防备和操控严峻的全身性细胞因子开释综合征。这些发现对 CAR-T 医治不同的肿瘤类型所发生的 CRS 进行精细化办理具有重要意义。该文章宣布在Signal Transduction and Targeted Therapy(STTT)杂志上。

CAR-T 细胞疗法关于血液瘤的医治效果显着,已是众所周知。在刚刚曩昔的 7 月,美国食品药品监督办理局同意了全球第三款 CAR-T 产品 Tecartus。但是 CAR-T 细胞疗法并非完美。虽然 CAR-T 细胞可特异性辨认并消除表达靶抗原的肿瘤细胞,但一起也会引发全身性炎症反响。因而,CAR T 细胞疗法常常会呈现显着不良事情,其间最常见的是细胞因子开释综合征。

CRS 的呈现或许导致患者呈现严峻不良反响,虽然 FDA 针对 CRS 出台了相关的办理条例,但研讨人员发现,B-NHL 与其他血液体系恶性肿瘤比较,有着共同的病理生理特征和临床表现,显着的区别是 B-NHL 的病变通常在部分。为了与广泛认可的全身性 CRS构成比照,研讨人员将这种部分炎症反响界说为部分 CRS。

现在,针对 CAR-T 细胞疗法诱导的 B-NHL 特异性 AE 依然缺少了解,而且已宣布的 CRS 分级和办理攻略几乎没有针对 B-NHL 的详细主张。为了更好地辅导临床工作和基础研讨,研讨人员提出了一个新的模型来阐明 CRS 的发展和分级的决议要素。

图 | 嵌合抗原受体 T (CAR - T)细胞医治相关不良事情 (AEs) 在 b 细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 中的发生和演化的新模型

在新模型中,CRS 的发展被分为四个阶段:

CAR-T 细胞部分扩增阶段:在 CAR-T 细胞注入体内时,会在短时刻内敏捷定位并集合在 B-NHL 肿瘤细胞周围,以经过触摸依赖性细胞毒性杀死肿瘤细胞,所以 CAR-T 细胞前期处于部分散布情况。而被激活的细胞因子会触发一系列部分炎症反响,也便是研讨人员所界说的部分细胞因子开释综合征。

CAR-T 细胞溢出和炎性细胞因子激增阶段:部分的 CAR-T 细胞会进行扩增进入循环体系,一起越来越多的细胞因子也被激活并进入循环体系,或许导致全身性细胞因子开释综合征。这个阶段的首要临床表现有发烧、肺功用受损、肝功用受损、反常血液凝聚等。通常情况下,严峻的全身性炎症反响开端于 CAR-T 细胞输注后的轻度反响。咱们处理不妥,或许会导致患者逝世。

CAR-T 细胞的再散布和器官损害阶段:CAR-T 细胞散布到骨髓和正常器官,例如肝、肺和脑,或许会激活驻留于安排中的免疫细胞,然后引起部分器官损害和其他 AE。

康复阶段:咱们能够有用地操控 CRS,机体则会进入康复阶段。为了康复,接连的肿瘤衰退和削减 CAR-T 细胞增殖是先决条件。在此期间,外周血中 CAR-T 细胞的数量继续削减,而且炎症因子康复到正常水平。肿瘤负荷和骨髓按捺逐步缓解,造血效果开端康复,一起外周白细胞计数逐步添加。

在该模型中,肿瘤负荷和骨髓按捺被以为是 CRS 的决议要素。

图 | The in vivo kinetics of chimeric antigen receptor T (CAR-T) cells and associated events in the early stage of CAR T-cell therapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL)

CAR-T 细胞疗法相关 CRS 的强度和动力学在不同患者之间差异很大。临床病例的堆集标明,CRS 或许受多种要素的影响,包含肿瘤负荷、个别免疫情况、CAR-T 细胞峰值数量、IL-6 水平、淋巴衰竭和肠道菌群等。理清这些要素的相互效果将有助于更有用的猜测和办理相关毒性。

肿瘤负荷指的是癌细胞的数量、肿瘤的巨细或体内癌症的数量。它不只决议 CAR-T 细胞的峰值,还或许会影响 CAR-T 细胞增殖的时刻进程。跟着肿瘤负荷的减轻,CAR-T 细胞扩增将减慢,细胞因子水平将下降。但咱们在一段时刻内肿瘤仍未消除,则 CRS 或许会延伸。研讨人员发现,肿瘤负荷较大的 B-NHL 患者比肿瘤负荷较小的 B-NHL 患者更有或许阅历严峻的 L-CRS 和 S-CRS。

除肿瘤负荷外,CRS 强度的另一个决议性要素是造血功用被按捺的程度。经过按捺骨髓的造血功用,削减其他淋巴细胞的发生,然后为 CAR-T 细胞增殖争夺更多的“空间”。在造血功用被按捺期间,CAR-T 细胞的扩增几乎没有受到限制,随之而来的是 CAR-T 细胞的添加顶峰和急性全身炎症反响。通常情况下,造血功用受损需求 3 周以上才干康复正常。跟着造血功用的康复,CAR-T 细胞的增殖将逐步受到限制,CRS 也将得到缓解。而造血功用不良的患者或许会添加 CAR-T 细胞继发性自动增殖的危险,尤其是肿瘤负荷高的患者。此外,持久性受损造血功用也添加了感染的危险,有时会要挟生命。

此研讨证明在 B-NHL 医治中 CAR-T 细胞所引起的 CRS 机制与医治急性淋巴性白血病的不同,其间部分 CRS是最重要的特征,而且提出了一个新模型来阐明 CRS 在 CAR-T 细胞医治 B-NHL 中的发展。L-CRS 是最早呈现的不良反响,研讨人员以为及时办理 L-CRS 有助于防备和操控严峻的 S-CRS。此外,研讨人员也向咱们介绍了肿瘤负荷和造血功用按捺是怎么操控 CRS 水平的。

虽然 CAR-T 细胞产品是个性化的,但 CAR-T 细胞制剂的标准化和工业化或许会出一些问题。现在,CAR-T 细胞医治的 B-NHL 病例数依然有限,需求研讨人员搜集和研讨更多的样本,添加更多对显着不良反响的了解,才干构成更广泛适用的临床办理一致。

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